משחק ההמשך למשחק הפעולה Mass Effect, המתרחש כשנתיים לאחר סיום עלילת המשחק הראשון.
שנתיים לאחר שהצליח המפקד שפרד להדוף את פלישת ה-Reaper, אויב חדש ומסתורי מגיח. שפרד עכשיו חייב לעבוד עם Cerberus– ארגון עריצי המוקדש להישרדות האדם בכל מחיר, כדי לעצור את האויב המאיים ביותר שהאנושות ניצבה מולו אי פעם.
כדי להתחיל במשימה המסוכנת הזו, שפרד צריך להרכיב את הצוות המובחר ביותר ולפקד על הספינה החזקה ביותר שנבנתה מעולם.